Zdrojová data a metodika predikce pro rok 2010

Cíle a výstupy projektu

Cílem projektu je poskytnout informační základ pro racionální diskuzi o nákladech protinádorové terapie a o počtech pacientů léčených pro zhoubné nádory urogenitálního systému. Tyto věrohodné odhady dosud v ČR chybí, ačkoli jsou pro ně dostačující podklady v podobě onkologického registru a populačních dat. Konkrétními výstupy projektu jsou následující materiály (vždy pro vybrané modelové diagnózy):

audit populačních dat Národního onkologického registru a definice referenčního souboru
odhady incidence zhoubných nádorů urogenitálního systému pro rok 2010 a počty nově diagnostikovaných pacientů, kteří budou protinádorově léčeni v primární terapii
odhady prevalence dle různých stadií onemocnění k roku 2010 a odhady počtu pacientů, kteří prodělají relaps/progresi nádorového onemocnění a budou léčeni v roce 2010
metodické standardy a referenční data, která umožní další rozvíjení provedených analýz (jiné diagnózy, jiná léčiva, další modality protinádorové terapie, regionální analýzy aj.).

Zdrojová data

K analýzám byla použita pouze validní populační data, oficiálně získaná od zákonem určených správců. Data byla analyzována v anonymizované podobě, tedy bez přímých i nepřímých identifikátorů konkrétní osoby, pacienta. Konkrétně jde o následující zdroje:

Národní onkologický registr ČR
Demografická data populace ČR a registr zemřelých
Expertní odhady zaměřené na hodnoty, které není možné z populačních dat věrohodně získat: pravděpodobnost diseminovaných relapsů u různých stadií onemocnění v různou dobu od ukončení primární terapie a pravděpodobnost absolvování různých linií léčby u metastatických onemocnění.

Definice referenčního souboru dat pro klinická hodnocení a analýzu nákladů

Korektní definice referenčních dat je základem věrohodnosti analýz, což je zvláště významné u prediktivních modelů. Chceme-li definovat populační rámec pro hodnocení výsledků a nákladů péče, musíme z populačních registrů čerpat údaje s jistým omezením:
- Data musí být aktuální a musí reflektovat současnou situaci českého zdravotnictví. Historické trendy mohou být velmi zavádějící. Zásadní jsou údaje od pacientů, kteří skutečně prošli zdravotnickým zařízením a byli léčeni. Počty pacientů diagnostikovaných např. při pitvě sice mají epidemiologický význam, ale hodnocení nákladů nijak neovlivňují.

Této analýze jsme podrobili Národní onkologický registr ČR. Z důvodu aktuálnosti jsme rozsah analyzovaných dat omezili na období 1995–2005, kdy v databázi NOR můžeme pracovat s validními záznamy podle novějších verzí klasifikace TNM. Data z tohoto období představují dostatečně velký vzorek pro populační analýzy (Obr. 1). Velmi podstatné je vyčlenění záznamů o pacientech s nedokončenou diagnostikou v důsledku odmítnutí léčby, komplikací nebo časného úmrtí, neboť tyto záznamy by zkreslovaly analýzy o nákladech na protinádorovou terapii. Ve shodě s literaturou byla použita hranice časného úmrtí do 1 měsíce od diagnózy.

Výsledkem auditu dostupných populačních dat je tedy referenční soubor kvalitních a věrohodných záznamů, které zachycují léčbu a výsledky léčby u pacientů s řádně dokončenou diagnostikou. Jak dokumentuje obr. 1, i následná separace protinádorově léčených a neléčených pacientů ještě stále poskytuje dostatečně velký vzorek pro populační analýzy. To se týká i diagnóz renálního karcinomu, ZN močového měchýře, ZN prostaty a ZN varlat.

Obrázek 1. Navržená cesta k referenčnímu souboru populačních dat pro hodnocení výsledků a nákladů péče (Národní onkologický registr ČR, 1995–2005)

Stručný metodický popis provedených výpočtů

Máme-li k dispozici referenční soubor dat, můžeme jej využít pro odhady dalších komponent nezbytných pro analýzy výsledků a nákladů léčebné péče. Smyslem těchto výpočtů je dospět ke spolehlivému odhadu počtu pacientů žijících v daném období a vyžadujících protinádorovou terapii. Podle podílu klinických stadií u žijících pacientů lze následně při znalosti možných scénářů léčby odhadnout i očekávané náklady. Jelikož u populačních registrů dostáváme data vždy s jistým zpožděním, jsou níže vyjmenované odhady prováděny prospektivně:

Odhady incidence a mortality. Odhady byly provedeny jednak pro celková data a jednak odděleně pro klinická stadia. Metodika vychází z epidemiologických trendů za známé období a koriguje je s ohledem na pravděpodobné demografické změny populace. Byl použit Poissonův regresní model s odhady doplněnými intervaly spolehlivosti. Incidence je odhadována pouze pomocí dat o primárních nádorech jako prvním onkologickém onemocnění daného člověka. Nejsou uvažovány sekundární nádory a opakované nádory v téže lokalizaci.
Specifická korekce standardního odhadu incidence: Karcinom prostaty (C61)
Pravděpodobně v důsledku neorganizované prevence a zlepšování diagnostiky v posledních letech (tj. z posledních dostupných dat k r. 2005) dochází u časných stadií (I+II) tohoto onemocnění k velmi výraznému nárůstu incidence. Protože nelze realisticky předpokládat udržení tohoto prudkého vzestupného trendu až do roku 2009 (a to i s ohledem na poslední pozorované hodnoty v roce 2005, kde již je patrný pokles nárůstu), byla v tomto případě hodnota incidence zafixována na predikované hodnotě pro r. 2006.
Odhad prevalence pacientů se zhoubnými nádory. Metodicky komplikovaný výpočet, neboť prospektivní odhad prevalence musí počítat s odhadem počtu nově diagnostikovaných pacientů v daném roce a s pravděpodobností x-letého přežití u pacientů diagnostikovaných v předchozích letech. Jde tedy o vícesložkový odhad, který kombinuje regresní odhady incidence a analýzy x-letého přežití. Pro účely predikce počtu léčených onkologických pacientů v roce 2009 byl proveden odhad prevalence pracující s definovaným referenčním souborem a pracující s korekcí na pravděpodobnost relapsu/progrese onemocnění a s korekcí na časná úmrtí ještě v roce diagnózy onemocnění.
Odhad prevalence pacientů s protinádorovou terapií. Statistická metodika je stejná jako u odhadu celkové prevalence (bod 2 výše), hodnoty ale musí být korigovány na základě dalších klinických údajů (viz též obrázek 2):
- určité procento nově diagnostikovaných pacientů nebude v daném roce léčeno z důvodu pokročilosti onemocnění, komplikací, vysokého věku, odmítnutí léčby nebo časného úmrtí
- pouze určitá část pacientů diagnostikovaných (a léčených) v minulých letech přežije do hodnoceného roku (celková prevalence) a dále pouze určitá část z nich prodělá relaps nebo progresi onemocnění, a je tedy v daném roce opět protinádorově léčena.
Odhad x-letého přežitá onkologicky nemocných pacientů. Velmi podstatný údaj, nezbytný pro odhad počtu žijících pacientů, primárně diagnostikovaných a léčených v předchozím období. Rozsah dat NOR sbíraných od roku 1977 poskytuje dostatečný časový rámec pro věrohodné modelování přežití.
Vzhledem k výrazným časovým změnám v dosahovaném přežití onkologických pacientů od roku 1977 do roku 2005 byl pro výpočet x-letého přežití použit postup založený na principu tzv. pohyblivého časového okna (anglicky „moving window“). Jedná se o postupný odhad x-letého přežití analýzou kohort definovaných 5-letým časovým intervalem, který obsahuje rok diagnózy vzdálené x-1 a x let od roku 2005, tedy pacienti diagnostikovaní v letech 2001 – 2005 budou přispívat k odhadu 1letého až 5letého přežití, pacienti diagnostikovaní v letech 2000 – 2004 budou přispívat k odhadu 2letého až 6letého přežití, atd. Šířka intervalu definujícího jednu kohortu byla stanovena na 5 let, neboť se jedná o standardní šířku využívanou při populační analýze přežití (Berrino a kol., 2007).
Odhad četnosti (pravděpodobnosti) relapsu nebo progrese nádorového onemocnění v daném roce. Velmi podstatný parametr, nezbytný pro odhad počtu pacientů léčených pro relaps nebo progresi základního onemocnění. Při konstrukci těchto odhadů byla využita data o mortalitě na zhoubné nádory z NOR a z registru zemřelých. (přesné datum a příčina úmrtí). Ze záznamů o smrti pacienta z důvodu základního onkologického onemocnění lze odvodit četnost relapsů, a tedy i pravděpodobnost jejich nastání do 1., 2., .... x. roku od primární diagnózy. Jelikož právě tyto „poslední“ relapsy (u pokročilých klinických stadií se jedná o progrese) vedou k diseminovanému a léčebně velmi nákladnému onemocnění, jde o odhad relevantní právě pro hodnocení nákladů. Populační odhady byly nezávisle ověřeny pomocí odhadů provedených vybranou skupinou klinických expertů.
Opakované provádění těchto prediktivních odhadů odhalil u pravděpodobnosti nastání relapsu v x. roce od diagnózy silný časový trend. Odhad této pravděpodobnosti je počítán pouze z posledních pěti let, kdy jsou takové údaje dostupné.. Např. údaj o jednoleté pravděpodobnosti relapsu (tj. pravděpodobnost nastání diseminovaného relapsu v roce následujícím bezprostředně po diagnóze onemocnění) je počítán z údajů pacientů diagnostikovaných postupně v letech 2000-2004 (kteří relabují postupně v letech 2001-2005), nikoliv z údajů pacientů diagnostikovaných před rokem 2000. Tento početní přístup poskytuje relevantnější a časově aktuálnější údaje.

Obrázek 2. Vícesložkový populační odhad počtu pacientů s protinádorovou terapií v daném roce

Analýza rizik a pravděpodobnost zkreslení

Veškeré níže uvedené odhady jsou odvozené z populačních epidemiologických dat. Z této skutečnosti plyne i jistá neurčitost a bodové odhady byly tedy doplněny spíše širším intervalem spolehlivosti (90 %). Každý jednotlivý bodový odhad musí být interpretován neoddělitelně od těchto pravděpodobnostních limitů, které vyjadřují jeho statistickou spolehlivost a zabrání případným zkreslením. Přesnost predikcí na úrovni regionů může být u některých méně častých diagnóz a klinických stadií snížena v důsledku malé velikostí vzorku. I přes tento fakt byly predikce dělány na všech pod-souborech striktně stejnou metodikou a regionální odhady jsou tedy kalkulovány tak, že se v celkovém součtu shodují s populačními odhady.

Literatura

Agresti A. (2002): Categorical data analysis, Wiley-interscience
Brenner H., Arndt V.: Long-term survival rates of patients with prostate cancer in the prostate-specific antigen screening era: population-based estimates for the year 2000 by period analysis. J. Clin. Oncol., 23(3), 441–447, 2005.
Berrino F., DeAngelis R., Sant M. et al.: Survival for eight major cancers and all cancers combined for European adults diagnosed in 1995-99: results of the EUROCARE-4 study. Lancet Oncology, published online in August 21, 2007: http://oncology.thelancet.com.
Cantor A.B. (2001): Projecting the standart error of the Kaplan-Meier estimator, Statistics in medicine, 20: 2091-2097
Capocaccia R., De Angelis R. (1997): Estimating the completeness of prevalence based on cancer registry data, Statistics in medicine, 16: 425-440
Capocaccia R. et al. (2002): Measuring prevalence in Europe: the EUROPREVAL project, Annals of Oncology, 13: 831-839
Dickman P., Hakulinen T. (2003): Population-based cancer survival analysis, draft, http://www.pauldickman.com/teaching/tampere2004/book_draft.pdf
dos Santos Silva I. Cancer Epidemiology: Principles and Methods. International Agency for Research on Cancer: Lyon, 1999.
Dušek L., Žaloudík J. (Eds.): Hodnocení zdravotnických technologií v onkologii. Klinická onkologie 17 – Supplement 2004, 104 s. ISSN 0862 – 495 X.
Dušek L., Žaloudík J., Indrák K. (Eds): Informační zázemí pro využití onkologických populačních dat v ČR. Zvláštní vydání časopisu Klinická onkologie, ISSN 0862-495X, 2007, v tisku
Dyba T., Hakulinen T. (2000): Comparison of differenet approaches to incidence prediction based on simple interpolation techniques, Statistics in medicine, 19: 1741-1752
Gail M.H., Kesser L., Midthune D., Scoppa S. (1999): Two approaches for estimation disease prevalence from Population-based registries of incidence and total mortality, Biometrics, 55: 1137-1144
Hakulinen T., Dyba T. (1994): Precision of incidence predictions based on Poisson distributed observations, Statistics in medicine, 13: 1513-1523
Chambers J.M. , Hastie T.J. (eds.) (1991): Statistical models in S, Chapman& Hall/CRC
Lutz et al. (2003): Cancer prevalence in Central Europe: the EUROPREVAL study, Annals of Oncology, 14: 313-322.
Mariotto A.B., Yabroff K.R., Feuer E., De Angelis R., Brown M. (2006): Projectiong the number of patients with colorectal carcinoma by phase of care in US: 2000-2020, Cancer causes control, 17: 1215-1226.
Mariotto A. Waren J.L., Knopf K.B., Feuer E.J. (2003): The prevalence of patients with colorectal carcinoma under care in the U.S., Cancer, 98: 1253-1261
Møller B., Weedon-Fekjæer H., Haldorsen T. (2005).: Empirical evaluation of prediction intervals for cancer incidence. BMC Medical Reasearch Methodology. 5:21 http://www.biomedcentral.com/1471-2288/5/21
Pohar M., Stare J. (2006): Relative survival analysis in R, Computer mwthods and programs in biomedicine, 81: 272-278
Verdecchia A., De Angelis Giovanni, Capocaccia R. (2002): Estimation and projection of cancer prevalence from cancer registry data. Statistics in medicine, 21: 3511-3526

Poslední aktualizace: 1.3.2010