Biologická léčba renálního karcinomu a registr RENIS

Intenzivní výzkum nádorových onemocnění na molekulární a biochemické úrovni přináší řadu poznatků o jejich podstatě a příčinách vzniku. Poznání molekul a pochodů zodpovědných za vznik a růst nádoru může vést k vyvinutí látek, které na ně budou cíleně působit, a zamezí tak progresi onemocnění. Tato terapie, při níž účinná látka ovlivňuje pouze procesy specifické pro daný typ nádoru, je označována jako cílená biologická léčba. Ta je u některých nádorů vnímána jako velmi nadějná alternativa k běžným postupům, jako je chemoterapie, radioterapie či radikální chirurgický zákrok. Znamená také výrazně méně vedlejších negativních účinků na organismus, neboť působí téměř výhradně na molekuly a procesy spojené s konkrétním nádorem.

Karcinom ledvin

U ledvin nalezneme několik typů nádorového bujení, ovšem zdaleka nejčastější je adenokarcinom u dospělých, který tvoří přibližně 86 % případů. Tumor obvykle roste delší dobu expanzivně a opouzdřeně a svým růstem postupně zvětšuje a deformuje tvar ledviny. Poté dochází k prorůstání do tkáně a cévního zásobení ledviny. Krevní cestou se pak do celého organismu šiří i metastázy, nejčastěji do kostí, plic a centrálního nervového systému.

Z hlediska rizikových faktorů je karcinom ledvin poměrně málo známé onemocnění. Předpokládá se, že jeho výskyt souvisí se životním stylem a rodinnou anamnézou, nicméně přímá souvislost s konkrétními faktory zatím nebyla prokázána.

Léčba se stanovuje u každého případu individuálně a může zahrnovat radikální nefrektomii, radioterapii, biologickou léčbu, chemoterapii a hormonoterapii.

U lokalizovaných nádorů je chirurgické odstranění postižené části ledviny obvykle základem léčby, naopak například chemoterapie má u tohoto onemocnění velmi omezené použití. Podobně jako u jiných onkologických onemocnění je i u karcinomu ledvin velkou nadějí biologická léčba.

Nové možnosti biologické léčby

Na rozdíl od jiných léčebných modalit (chemoterapie, radioterapie) působí biologické léky převážně na nádorové buňky s minimálními efekty na ostatní tkáně. V současné době je v této oblasti k dispozici několik léků, které působí na principu inhibice buněčné proliferace nebo angiogeneze (případně obojí): sunitinib, sorafenib, bevacizumab, temsirolimus a everolimus.

Dva z přípravků (sunitinib a sorafenib), které se nyní uplatňují v léčbě karcinomu ledvin, byly již předmětem mnoha studií a publikací a jejich účinnost a nežádoucí účinky jsou již dobře klinicky známé. Jejich účinek spočívá v inhibici tyrosinkinázy na intracelulární doméně receptorů VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor), PDGFR (Platelet Derived Growth Factor Receptor), KIT a dalších. Svým působením tedy narušují intracelulární signální dráhy pro buněčnou proliferaci a angiogenezi.

Podívejme se proto nyní na přípravky, které jsou v léčbě renálního karcinomu relativně nové. V současné době jsou již známy výsledky rozsáhlých klinických studií posuzujících další látky pro léčbu renálního karcinomu – bevacizumab, temsirolimus a everolimus.

Bevacizumab je monoklonální protilátka, která zabraňuje angiogenezi vazbou na samotný VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). V České republice se již několik let používá v léčbě kolorektálního karcinomu, v zahraničí také u nemalobuněčného karcinomu plic a karcinomu prsu, ve všech případech v kombinaci s chemoterapií.

V případě karcinomu ledvin byl zkoušen v kombinaci s interferonem alfa‑2a. Studie porovnávající bevacizumab s placebem, v obou případech v kombinaci s interferonem alfa‑2a, prokázala u pacientů s pokročilým nebo metastazujícím onemocněním prodloužení doby přežití bez progrese onemocnění z 5,4 na 10,2 měsíce. Podávání bevacizumabu přináší i vedlejší nepříznivé účinky, jež jsou u tohoto typu léčby obvyklé, např. hypertenze, proteinurie, exantém. Mezi vážnější rizika patří perforace gastrointestinálního traktu či porucha hemokoagulace.

Temsirolimus, esterový analog sirolimu, se váže na intracelulární protein FKBP‑12, a vytváří tak komplex blokující savčí rapamycinový receptor označovaný jako mTOR, který je součástí signálních metabolických drah pro proliferaci. Ve studii III. fáze klinického hodnocení byl temsirolimus testován ve srovnání s interferonem alfa a také v kombinaci s ním. Pacienti užívající temsirolimus měli průměrnou dobu přežití 10,9 měsíce oproti 7,3 měsíce u pacientů léčených interferonem alfa. Pacienti, jimž byla podávána nižší dávka temsirolimu v kombinaci s interferonem alfa, měli podobnou dobu přežívání (8,4 měsíce) jako pacienti, kteří dostávali samotný interferon alfa. Mezi pozorované vedlejší nežádoucí účinky patří anémie, nevolnost, exantém. Temsirolimus je momentálně indikován pacientům s pokročilým karcinomem ledvin se špatnou prognózou, v první linii, s nejméně třemi ze šesti prognosticky závažných rizikových faktorů.

V USA byl před několika týdny FDA registrován další přípravek, everolimus, který funguje na podobné bázi jako temsirolimus. Také se váže na rapamycinový receptor, čímž blokuje proliferaci nádorových buněk. V klinické studii III. fáze tato látka u pacientů s pokročilým nádorem ledvin více než zdvojnásobila čas do progrese onemocnění (4,9 oproti 1,9 měsíce). K nejčastějším vedlejším účinkům patřila stomatitida, celková slabost a průjmy.

Klinický registr pacientů s nádory ledvin RENIS

Pacienti s nádorem ledvin jsou od ledna 2007 evidováni v klinickém registru RENIS (REnal Carcinoma Information System). Na tomto projektu se podílí 21 onkologických pracovišť z celé České republiky. Technologické zázemí a organizaci projektu zajišťuje Institut biostatistiky a analýz Masarykovy univerzity. Datová struktura systému je přizpůsobena parametrickému sběru dat týkajících se pacientů s nádorem ledvin. Obsahuje základní klinická data o nádorech i léčbě (zatím jen o sunitinibu a sorafenibu) a jejich výsledcích. Celkově databáze obsahuje údaje od více než 500 léčených pacientů.

Analýza údajů splňuje několik účelů. Především slouží lékařům, jež informuje o úspěšnosti dané léčby v reálné klinické praxi. Vedle toho umožňuje hodnotit epidemiologickou situaci nádorů ledvin v rámci ČR, proto je jeho parametrická struktura plně kompatibilní s oficiální TNM klasifikací nádorů. Dále poskytuje informace České onkologické společnosti ČLS JEP, zda je tato finančně náročná léčba v ČR indikována správně, a v neposlední řadě i plátcům zdravotní péče, zda je léčba indikována správně a v rozsahu, který odpovídá jejich možnostem. Nové léčivé přípravky se pravděpodobně přidají k této klinické databázi v okamžiku, kdy bude jasná jejich úhrada, což se očekává ještě do konce tohoto roku nebo začátkem nového.

Autoři:
Prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc., Masarykův onkologický ústav, Brno
Ing. Petr Brabec, Institut biostatistiky a analýz MU, Brno

5.10.2009 Zdroj: Medical Tribune 26/2009

Zpět